基因編輯技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)包括工程基因回路的不可預(yù)測(cè)行為和水平基因轉(zhuǎn)移，這會(huì)導(dǎo)致不一致的細(xì)胞反應(yīng)和工程基因被轉(zhuǎn)移到生態(tài)系統(tǒng)中的非目標(biāo)生物，業(yè)界圍繞基因編輯的創(chuàng)新正在解決這些挑戰(zhàn)，尤其是使用 CRISPR-Cas9 等工具，例如，提高基因編輯的精準(zhǔn)性可以通過(guò)微調(diào)基因結(jié)構(gòu)從而確保更可預(yù)測(cè)的細(xì)胞行為。

美國(guó)初創(chuàng)公司 Graphite Bio 利用基因編輯開發(fā)了一個(gè) DNA 精準(zhǔn)修復(fù)平臺(tái)，該平臺(tái)利用細(xì)胞的天然 DNA 修復(fù)過(guò)程來(lái)恢復(fù)導(dǎo)致疾病的突變基因的功能，其技術(shù)路線類似于基因編輯的查找和替換，首先識(shí)別出基因突變，然后使用專有的 HiFi Cas9 精確切割不正確的 DNA 序列，并引入正確的 DNA 序列來(lái)恢復(fù)基因的功能，這種策略提高了合成生物學(xué)治療遺傳疾病的潛力；另外一家美國(guó)初創(chuàng)公司 SeQure Dx 專注于通過(guò)其預(yù)測(cè)性脫靶評(píng)估平臺(tái)來(lái)推進(jìn)基因編輯技術(shù)發(fā)展，該公司使用多樣化的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估所有可能的脫靶位點(diǎn)以確保全面了解潛在風(fēng)險(xiǎn)，并將數(shù)據(jù)與致病性、致癌性和生物影響數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。

03、下一代測(cè)序

為了避免復(fù)雜合成構(gòu)建體在宿主生物體內(nèi)的相互作用導(dǎo)致意想不到的表型結(jié)果或代謝失衡，很多初創(chuàng)公司正在推進(jìn)下一代基因測(cè)序技術(shù)，以快速測(cè)序大量 DNA，從而讓研究人員能夠以更高分辨率解析合成構(gòu)建體的行為。由下一代測(cè)序支持的宏基因組研究為合成生物如何與天然微生物群落相互作用提供了新見解。

匈牙利初創(chuàng)公司 Deep Biotech Solutions 專注于個(gè)性化的下一代測(cè)序技術(shù)和分子生物學(xué)服務(wù)，通過(guò)其開發(fā)的過(guò)濾和 AI 技術(shù)提供 RNA 測(cè)序等，此外該公司還提供量身定制的分析，包括差異基因表達(dá)、新型轉(zhuǎn)錄本鑒定和剪接變體分析；美國(guó)初創(chuàng)公司 Lost Arrow Bio 從事下一代測(cè)序樣品的制備，其開發(fā)的系統(tǒng)幾乎可以在不改變協(xié)議的情況下自動(dòng)化任何 NGS 庫(kù)準(zhǔn)備工作流程。

目前全球糧食生產(chǎn)正在逐漸轉(zhuǎn)向不依賴于傳統(tǒng)蛋白質(zhì)來(lái)源，業(yè)界圍繞替代蛋白的創(chuàng)新正在通過(guò)工程化非傳統(tǒng)蛋白來(lái)源來(lái)加速這一過(guò)程，比如植物蛋白、藻類蛋白和細(xì)胞培養(yǎng)肉等，精密發(fā)酵為蛋白質(zhì)生產(chǎn)提供了新的途徑，為未來(lái)更可持續(xù)和更廣泛的食品鋪平了道路。

圍繞替代蛋白領(lǐng)域，英國(guó)初創(chuàng)公司 Basecamp Research 開發(fā)了一個(gè)全面了解自然環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的基因數(shù)據(jù)的知識(shí)圖譜，并用地質(zhì)、環(huán)境和化學(xué)標(biāo)簽標(biāo)記基因序列，帶來(lái)了一個(gè)獨(dú)特的、情境化的數(shù)據(jù)源，基于繪制全球微生物的生物多樣性圖譜，該公司的研究擴(kuò)大了已知的蛋白質(zhì)的數(shù)量，并展示了蛋白質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)；MarraBio 也是一家總部位于英國(guó)的初創(chuàng)公司，專注于構(gòu)建對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和正常細(xì)胞行為所必需的細(xì)菌蛋白質(zhì)聚合物，使工業(yè)規(guī)模的細(xì)胞生長(zhǎng)能夠用于多種應(yīng)用，比如實(shí)驗(yàn)室研究、農(nóng)業(yè)以及醫(yī)藥領(lǐng)域等。

眾所周知，傳統(tǒng)疫苗研發(fā)較為費(fèi)時(shí)，難以及時(shí)有效地應(yīng)對(duì)突然出現(xiàn)或快速變異的病原體，為了解決這個(gè)挑戰(zhàn)，業(yè)界利用合成 DNA 和 RNA 平臺(tái)能在短時(shí)間內(nèi)設(shè)計(jì)開發(fā)和生產(chǎn)疫苗，大幅加速了疫苗研發(fā)進(jìn)程，同時(shí)也能確保疫苗對(duì)不斷變異的毒株保持有效。

美國(guó)初創(chuàng)公司 Hexamer Therapeutics 專注于下一代合成疫苗技術(shù)，其開發(fā)的疫苗支架由天然肽組成，可針對(duì)特定的病毒區(qū)域或突變進(jìn)行調(diào)節(jié)，此外該技術(shù)還能夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)計(jì)量控制的反應(yīng)以確保與多種抗原的兼容性；總部位于愛爾蘭的 AiBIOLOGICS 是一家專注于抗體發(fā)現(xiàn)、診斷開發(fā)和疫苗設(shè)計(jì)方面的 AI 公司，其開發(fā)的深度學(xué)習(xí)算法完善并加快了改進(jìn)抗體發(fā)現(xiàn)、免疫原性映射等疫苗開發(fā)過(guò)程，該公司還在實(shí)驗(yàn)室中驗(yàn)證了其 AI 模型并改進(jìn)優(yōu)化了診斷、疫苗設(shè)計(jì)和治療評(píng)估。

與替代蛋白類似，細(xì)胞農(nóng)業(yè)也是旨在不加劇環(huán)境惡化或損害營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的前提下，解決可持續(xù)糧食來(lái)源日益增長(zhǎng)需求方面的挑戰(zhàn)，比如開發(fā)更高產(chǎn)量、更高抗性的農(nóng)作物以對(duì)抗害蟲和惡劣土壤條件，或是定制營(yíng)養(yǎng)成分為消費(fèi)者創(chuàng)造更健康、更有針對(duì)性的食品選擇。

以色列初創(chuàng)公司 Optium 利用 AI 優(yōu)化生物反應(yīng)器的性能，提高效率，助力從實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)，其開發(fā)的工具還可在過(guò)程中預(yù)測(cè)批次結(jié)果，從而減少浪費(fèi)和運(yùn)營(yíng)成本；西班牙初創(chuàng)公司 Real Deal Milk 專注于通過(guò)精密發(fā)酵生產(chǎn)“無(wú)動(dòng)物”牛奶，包括酪蛋白和乳清等牛奶蛋白，提供了一種人性化、成本效益高、更健康的乳制品替代品，發(fā)酵生產(chǎn)所需能源和資源消耗更少，并且還大幅減少了二氧化碳的排放。

修改生物系統(tǒng)的過(guò)程需要高度復(fù)雜的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，而手動(dòng)試錯(cuò)方法是低效且缺乏準(zhǔn)確性的，對(duì)此，很多初創(chuàng)公司正在開發(fā)生物計(jì)算技術(shù)，通過(guò)先進(jìn)的算法、機(jī)器學(xué)習(xí)模型和模擬平臺(tái)來(lái)解決這個(gè)挑戰(zhàn)，這能夠?qū)崿F(xiàn)生物電路和通路的計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)和測(cè)試，基于 DNA 的計(jì)算和存儲(chǔ)解決方案的出現(xiàn)進(jìn)一步縮小了生物系統(tǒng)和數(shù)字系統(tǒng)之間的差距。

美國(guó)初創(chuàng) Iridia 專注于生產(chǎn)基于 DNA 的存儲(chǔ)芯片，其利用專有的 DNA 合成化學(xué)、硬件架構(gòu)和半導(dǎo)體制造技術(shù)構(gòu)建了 DNA 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)解決方案，這實(shí)現(xiàn)了高密度數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，通過(guò)去中心化、價(jià)格合理的 DNA 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)確保了長(zhǎng)期耐用性和可持續(xù)性，為企業(yè)、數(shù)據(jù)中心等日益增長(zhǎng)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)需求提供了新的解決方案；澳大利亞初創(chuàng)公司 Cortical Labs 在營(yíng)養(yǎng)液中通過(guò)硅片培養(yǎng)神經(jīng)元，通過(guò)將活腦細(xì)胞與計(jì)算設(shè)備融合開發(fā)出一種獨(dú)特設(shè)備，這種融合讓機(jī)器擁有生物智能，能夠利用大腦細(xì)胞的力量來(lái)增強(qiáng)計(jì)算能力。

傳統(tǒng)的生物工程方法難以在不破壞復(fù)雜微生物群落的情況下選擇性地靶向或增強(qiáng)微生物功能，而微生物工程通過(guò)使用基因工具等提供了有針對(duì)性的解決方案，研究人員能夠在微生物中引入或修飾特定的基因，從而有針對(duì)性地增強(qiáng)或抑制微生物組中所需的功能，有助于開發(fā)具有增強(qiáng)治療潛力的益生菌、促進(jìn)植物健康的農(nóng)業(yè)解決方案以及修復(fù)污染物或恢復(fù)生態(tài)平衡的環(huán)境干預(yù)措施。

加拿大初創(chuàng)公司 Ceragen 專注于開發(fā)微生物菌劑來(lái)促進(jìn)植物生長(zhǎng)，幫助植物吸收營(yíng)養(yǎng)并抵御高溫等惡劣環(huán)境壓力，為作物增產(chǎn)提供了可持續(xù)有效的解決方案并避免了有害的化學(xué)品的使用；Endure Biotherapeutics 是一家總部位于美國(guó)的初創(chuàng)公司，旨在設(shè)計(jì)在體內(nèi)持續(xù)存在的天然細(xì)菌的治療菌株，其平臺(tái)專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化工程菌藥物治療人類遺傳和慢性疾病，早期試驗(yàn)表明，這些工程天然細(xì)菌可以定植于胃腸道并有可能治愈各種代謝和炎癥疾病。

工程基因的表達(dá)受 DNA 序列以及動(dòng)態(tài)和復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)控制，會(huì)在無(wú)意中沉默或過(guò)度激活合成結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致不一致的結(jié)果，對(duì)此，不少創(chuàng)業(yè)公司正在開發(fā)創(chuàng)新的表觀遺傳學(xué)工具進(jìn)行引導(dǎo)和調(diào)控以解決這些復(fù)雜問(wèn)題，例如，通過(guò)控制表觀遺傳標(biāo)志物和修飾物，研究人員可以確保基因表達(dá)的一致性，微調(diào)合成結(jié)構(gòu)并設(shè)計(jì)表觀遺傳開關(guān)。

美國(guó)初創(chuàng)公司 Tune Therapeutics 開發(fā)了一個(gè)控制基因行為的基因調(diào)控平臺(tái)，由兩個(gè)可切換的元件組成（DNA 結(jié)合域和效應(yīng)器），可以精確控制基因表達(dá)，為各種治療環(huán)境提供解決方案；美國(guó)初創(chuàng)公司 Chroma Medicine 通過(guò)利用表觀遺傳學(xué)進(jìn)行精確和可預(yù)測(cè)的治療，開發(fā)單劑量基因組藥物，其可編程的表觀遺傳編輯器將 DNA 結(jié)合域與表觀遺傳效應(yīng)域相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)靶向基因沉默或激活。

基因設(shè)計(jì)具有巨大的組合空間，需要進(jìn)行探索以獲得最佳功能，這導(dǎo)致“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試”周期是一個(gè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的過(guò)程，對(duì)此，一些初創(chuàng)公司專注于創(chuàng)建基因文庫(kù)，用包含大量基因數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)解決這一瓶頸，此外，DNA 合成平臺(tái)和高通量篩選方法使研究人員能夠快速評(píng)估變體以進(jìn)行篩選和設(shè)計(jì)。

德國(guó)初創(chuàng)公司 Serengen 創(chuàng)建了一個(gè) DNA 編碼庫(kù)用于高效、高質(zhì)量的篩選和識(shí)別，克服了傳統(tǒng)無(wú)偏見篩選方法的局限性，減少了冗余，降低了成本，有望加快早期藥物的發(fā)現(xiàn)進(jìn)程；丹麥初創(chuàng)公司 Dianox 開發(fā)了一個(gè)適配子庫(kù)，其中包含體外驗(yàn)證的適配子，可與蛋白質(zhì)或小分子進(jìn)行特異結(jié)合，并且這些適配子的用途多種多樣，涵蓋從研究酶的作用機(jī)制到治療癌癥等疾病的潛在應(yīng)用。

參考資料：1.https://www.startus-insights.com/innovators-guide/synthetic-biology-trends/

來(lái)源：生物學(xué)報(bào)